原标题:长寿的秘诀在血液中?

年轻血液抗衰老机制遭质疑 曾获年度突破

科学家试图用年轻血液让衰老组织重生

很多人可能都听过这个实验:

科学 1

异种共生是一种有着150年历史的将两只活体动物脉管系统连接起来的外科技术。它模仿了共享血液供应的自然实例,比如连体双胞胎或共享子宫中同一胎盘的动物。

2005年,斯坦福大学几个年轻科学家改进了存在数个世纪之久的“异种共生”(parabiosis)技术,将两只不同年龄的小鼠体内循环系统相连接,这样它们可以共享彼此的血液

本报讯
寻找青春之泉的工作似乎又回到了原点——至少对于那些聚焦血液的研究就是这样。新的发现对于一项试图解释为何年老动物的肌肉在接受了年轻动物的血液后能够恢复活力的研究提出了质疑。

在实验室里,异种共生为测试某种动物血液中的循环因子在进入其他动物体内时做了什么提供了一个难得的机会。针对异种共生的噬齿类动物开展的试验带来了内分泌学、肿瘤生物学和免疫学领域的众多突破,但大多数发现都发生在35年前。由于一些尚不清楚的原因,该项技术在上世纪70年代之后逐渐被埋没。

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几十年来,科学家一直在试图搞清异种共生背后的抗衰老机制,即把一只年轻小鼠与一只年老小鼠缝合在一起,从而使其共享一套血液循环系统。年轻小鼠的血液似乎能够使年老小鼠返老还童,同时让后者消瘦的肌肉再生并恢复其认知能力。在这些研究结果的基础上,至少有一家公司正在尝试在人体中复制这一效应,即利用健康年轻人的血浆治疗阿尔茨海默氏症患者。

不过,在过去的若干年里,少数实验室开始恢复异种共生研究,尤其是在衰老研究领域。通过将一只年迈小鼠和年轻小鼠的循环系统连接在一起,科学家已经获得了一些引人注目的成果。在心脏、大脑、肌肉和几乎每一个被研究的组织中,年轻小鼠的血液似乎为日渐衰老的器官带来了新生,使年迈小鼠变得更加强壮、聪明和健康,甚至让它们的毛发变得更加光泽。目前,这些实验室已开始辨别年轻血液中为上述变化负责的成分。去年9月,在美国加利福尼亚州开展的一项临床试验首次开始测试年轻血液为患有阿尔茨海默氏症的年迈患者带来的益处。

实验结果发现:年轻老鼠的血液使得衰老的老鼠恢复了活力,使它们变得更强壮、更健康。

2013年,由美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学干细胞研究人员Amy
Wagers率领的一个研究小组,似乎为这种血液兴奋剂效应给出了一个解释。

1864年,生理学家Paul
Bert开展了最早有记载的异种共生试验。当时,他去掉了两只白鼠肋腹部的皮,然后将两只动物缝合在一起,以期创造一个共享循环系统。生物学完成了剩下的工作:随着缝合的交叉部位重新生长出毛细血管,自然伤口愈合将两只动物的循环系统连接在一起。Bert发现,向一只老鼠血管中注入的液体很容易流入另一只老鼠体内。这项工作使其在1866年获得法国科学院奖励。

再联想到西方吸血鬼的历史,这仿佛为人类的长寿打开了一扇大门。

研究人员发现,随着小鼠的衰老,其血液中的一种名为GDF11的蛋白质的水平开始下降。当他们向年老小鼠的心肌中注射这种蛋白质后,啮齿动物开始变得“年轻”——其心脏能够更好地输送血液。Wagers与她的同事随后进行的两项研究发现,GDF11能够促进心血管和大脑神经细胞的生长,同时刺激干细胞使受伤部位的骨骼肌再生。

从Bert最初开展的实验起,上述过程并未发生太多改变。该技术曾用于水螅、青蛙和昆虫实验,但在啮齿类动物实验中表现最好。到了20世纪中叶,科学家利用异种共生的小鼠或大鼠研究了一系列现象。例如,有团队通过利用一对异种共生的大鼠,否决了龋齿是血液中糖分造成的观点。两只大鼠中,仅有一只每天被喂食葡萄糖。但由于共享循环系统,它们的血糖水平相似。不过,只有真正食用了葡萄糖的大鼠患上了龋齿。

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这些发现使得GDF11迅速成为有关血液“返老还童”现象的最佳解释。然而这一结论让很多人感到困惑,因为GDF11与肌生成抑制蛋白(myostatin)非常类似,后者能够防止肌肉干细胞分化为成熟细胞——这恰好是与Wagers及其团队观察到的结果相反的过程。

康奈尔大学生物化学家和老年病专家Clive
McCay最先将异种共生应用于衰老研究。1956年,他的团队将69对年龄几乎全部不同的共生大鼠两两接合在一起。这些被接合起来的大鼠包括一只一个半月大和一只16个月大的配对,分别相当于人类的5岁和47岁。研究人员在对其工作的描述中写道:“如果两只大鼠不能彼此适应,其中一方会不停啃食另一只的头直到后者死掉。”在69对共生大鼠中,有11对死于一种神秘的、可能是组织排斥反应的共生疾病。

虽然仍有很多未知问题需要解决,但斯坦福大学的共生研究从那时起就激发了诸多雄心勃勃公司的创立。

马萨诸塞州剑桥市诺华生物医学研究所执行董事David
Glass表示,对GDF11来说,“你应该能够想象,当它在去年被提出来能够帮助肌肉时,是多么让人感到惊讶的一件事情。”他说,“我们是否错过了一些东西?”

在McCay的首例异种共生衰老试验中,在年轻和年迈大鼠被接合在一起9~18个月后,年迈大鼠的骨骼在重量和密度上和年轻同伴接近。1972年,来自加州大学的两位科学家研究了年迈和年轻共生大鼠的寿命。年迈大鼠比对照组多生存了4~5个月,这首次表明年轻血液的循环可能影响寿命。

例如,最新的一家血液制药公司——Elevian于上周的9月5日就从投资者那里获得了550万美元的融资。

Glass和他的同事于是开始着手确定为什么GDF11具有这样的效应。首先,研究人员测试了Wagers的研究团队用来测定GDF11含量的抗体以及其他试剂,进而发现这些化学物质并不能区分GDF11与肌生成抑制蛋白。当诺华的研究人员利用一种更特殊的试剂测定小鼠及人体血液中的GDF11含量后,他们发现,GDF11的含量实际上是随着衰老而增加的——这与肌生成抑制蛋白的情况是一样的。而这一结果恰好与Wagers研究团队的发现相互矛盾。

尽管这些发现引人注目,但异种共生研究还是逐渐被抛弃。据研究该项技术历史的专家推测,或是研究人员认为他们已从中学到了全部东西,或是向相关机构申请异种共生研究的门槛过高。不论原因是什么,试验中断了。直到一位叫做Irving
Weissman的干细胞生物学家使异种共生研究重生。

该公司试图从年轻的血液中提取出“神丹妙药”。

Glass的研究团队接下来使用一组化学品损伤了小鼠的骨骼肌,之后再定期给这些啮齿动物注射3倍于Wagers所使用剂量的GDF11。Glass最终发现,与肌肉再生恰好相反,GDF11似乎通过抑制肌肉自身修复的能力,从而使损伤更加严重。

1955年,在蒙大拿州大瀑布城一个小镇医院病理学家的指导下,16岁的Weissman学会了将小鼠接合在一起。他记得当时把一种荧光示踪剂加到一只共生小鼠的血液中,然后观察它在两只动物体内来回流动。“这实在是太神奇了。”Weissman说。

他们选出了其中一种蛋白质,一种称为GDF11的生长分化因子,认为这是年轻血液恢复活力的主要来源。

诺华的专家认为,这些发现说明,此前研究中采用的测量方法及其对GDF11蛋白功能的解释都有问题。

接下来的30年里,他继续利用自然共生动物史氏菊海鞘研究干细胞和再生。1999年,当Wagers还是Weissman在斯坦福大学实验室新招的博士后时,她提出研究造血干细胞的运动和命运。Weissman建议她利用共生小鼠,并使用荧光标记追踪其中一只小鼠体内的细胞。Wagers的实验很快产生了两项关于造血干细胞特质和迁移的发现。同时,还激发了她在斯坦福大学的朋友。

未来,他们将开发基于GDF11的药物,用于治疗老年人的阿尔茨海默氏症、冠心病和年龄相关的肌肉功能障碍等。

Glass和同事在5月19日出版的《细胞代谢》杂志上报告了这一研究成果。

2002年,Rando实验室的博士后Irina
Conboy在一次期刊俱乐部的会议上展示了Wagers的一篇论文。当时,Irina的丈夫、来自同一实验室的博士后Michael
Conboy正在会议室后面昏昏欲睡。说到将小鼠缝合在一起时,他被惊醒了。“多年来我们一直在讨论的是:衰老似乎关乎体内所有细胞,全部组织好像一起迅速衰退。”Michael介绍说。然而,他们无法想出一个现实的实验来研究到底是什么调节了身体衰老。

GDF11简介

Glass表示,尽管他的研究团队未能解释异种共生如何工作,但却有助于搞清bimagrumab背后的机制。后者是诺华治疗肌无力的一种试验疗法。这种目前处于临床试验阶段的药物能够抑制肌生成抑制蛋白,或许还有GDF11。

“我当时想,‘嘿,等等,这些组织在共享血液。’”Michael说,这能回答他们多年来一直存有疑问的问题。在演讲结束时,他冲到Irina和Rando面前。不过,在Michael还未阐述完自己的想法时,Rando便说道:“我们一起做吧。”

Elevian公司的五位科学联合创始人之一Lee
Rubin是哈佛大学神经科学家,他于2006年开始研究衰老。

加利福尼亚州斯坦福大学干细胞生物学家Thomas
Rando赞扬了Glass及其同事使用的方法中对于细节的重视。他说:“他们做了一项非常全面和严格的工作。”他并不认为这一发现是该领域遭受的一次挫折,因为它证明了研究人员在Wagers的工作开展之前的预测。“如果这篇论文先发表,它并不会让人感到奇怪。”他说。

他们和Wagers展开合作,后者负责试验中年迈—年轻共生小鼠的缝合手术,并教会Michael该项技术。5周后,年轻血液修复了年迈小鼠的肌肉和肝细胞,主要通过引发衰老干细胞重新开始分裂。

他的合作者艾米·瓦格斯(Amy
Wagers),是斯坦福大学一位年轻干细胞生物学家。

没有参与这项研究的美国约翰斯:霍普金斯大学教授李世振在一份声明里“中立”地评论说,最新研究对GDF11蛋白的抗衰老效果明确提出质疑,有必要进行更多研究。

该团队还发现年轻血液让年迈小鼠脑细胞的生长加速,尽管该项工作并未在2005年一篇描述他们相关成果的论文中被提及。总之,研究结果表明,血液中含有一些调节不同组织衰老节奏但又难以捉摸的因子。

他们一起发现了年轻的血液会激发大脑中新神经元的形成;而与其他哈佛研究人员合作,Wagers还发现年轻血液可以逆转与年龄相关的心脏壁增厚。

对于新研究提出的疑问,持有“返老还童”观点的Wagers解释说,Glass等人的数据看似与早先的数据矛盾,但GDF11蛋白可能有多种形式,她和同事确定至少其中一种GDF11蛋白的水平会随年龄增加而下降,维持一定量的GDF11蛋白对于肌肉健康十分必要。

2008年,已在加州大学伯克利分校工作的Irina和Michael将肌肉再生与促使细胞分裂的Notch信号通路的激活作用或阻止细胞分裂的转化生长因子-β的灭活作用联系起来。2014年,他们辨别出一个在血液中循环的抗衰老因子:催产素。这是一种以参与分娩和用作黏合剂而著称的激素,而且是被美国食品和药品监督管理局批准、可用于催产的药物。无论是男人还是女人,催产素水平都会随着年龄而下降。当被注入年迈小鼠的体内时,该激素很快通过激活肌肉干细胞恢复肌肉活力。

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据悉,GDF11蛋白的有关研究成果曾被美国《科学》杂志评为2014年十大科学突破之一。

Wagers则一直在哈佛大学开展抗衰老研究,并在2004年成立了自己的实验室。她招募了研究不同器官系统的专家,帮助其研究年轻血液对各种器官的抗衰老效应。在同事的帮助下,Wagers开始筛选年轻血液中富含而年迈血液中没有的蛋白质。其中一种跳入了他们的眼帘:生长分化因子-11。Wagers等人发现,直接单独输入GDF11足以增加肌肉的力量和活力,并能逆转肌肉干细胞中的DNA损伤。

Lee Rubin

《中国科学报》 (2015-05-21 第2版 国际)

当然,关于在很长一段时间内激活干细胞(通常是年轻血液所干的事)是否会导致过多的细胞分裂,也存在一些挥之不去的疑虑。“我的怀疑是使年迈动物细胞重生的长期治疗,不论是血浆还是药物,会导致癌症的增加。”Rando说,即使人们了解了如何让细胞变得年轻,一些事情还是要慎之又慎。

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Michael
Conboy则担心另一件事情:他见过很多共生小鼠死于共生疾病,因此在人体上试验异种共生技术必须非常谨慎。“对于大量血液或血浆被定期输入年迈者体内的任何试验,我都会非常小心。”

Amy Wagers

对此,位于加利福尼亚州的初创公司Alkahest首席执行官Karoly
Nikolich表示,他很理解这些安全上的考量,但同时强调迄今已在人体上安全开展了数百万例血液和血浆输入。Alkahest开展的初步研究有望在今年年末结束。公司计划启动更加深入的研究,测试年轻血浆在治疗不同类型的痴呆和与年龄相关的疾病中所发挥的作用。

在这些结果的支持下,Wagers和她的合作者一直在寻找年轻血液中的“神秘成分”,最终她们发现了一种叫做GDF11的蛋白分子。

考虑到抗衰老领域的希望曾不断遭遇破灭,关于年轻血液的所有警告都是合理的。过去20年里,研究人员确认了众多治疗方法的抗衰老本质,包括限制饮食的热量、在葡萄皮中发现的化学物质——白藜芦醇、保护染色体完整性的端粒酶、可延长小鼠寿命的免疫抑制药物——雷帕霉素以及随着人类年龄增长其功能和数量会下降的干细胞。

在2014年《科学》杂志两篇引人注目的论文中,Wagers的研究小组报告称,注射GDF11使老鼠更强壮,同时增加了大脑的血流量,甚至改善了记忆。

然而,只有两种方式即热量限制和雷帕霉素被证明确实能延缓或逆转很多哺乳动物不同组织因衰老而产生的影响,但两者均未能转化成抗衰老疗法。前者在灵长类动物身上产生了相互矛盾的结果,而后者有毒副作用。

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相比之下,年轻血液似乎能逆转衰老带来的影响,而对人体产生的已知安全考量可能很少。同时,迄今在多个实验室开展的异种共生衰老研究中,相关结果获得了证实。不过,科学家和伦理学家仍旧担心针对该疗法的安全性和有效性证据出现之前,会在获批准的临床试验之外开展人体试验。专家警告说,未经许可的干细胞移植已经成为一个新兴产业,而无限制的年轻血液输入会变得更加容易。

但这些结果也饱受争论:

著名制药公司诺华的研究人员随后发表了一份报告,表明高剂量的GDF11实际上会导致小鼠肌肉萎缩。

美国衰老研究所生物学部副主任Ron
Kohanski也表示:“我不认为GDF11最终会成为人们希望的灵丹妙药。”

他指出GDF11蛋白有多种形式,并非所有形式都有效。有些需要特定的配体才会发生作用,因此存在组织特异性和年龄限制。

尽管存在争议,但Elevian公司还是取得了哈佛团队的GDF11专利组合授权。

一个挑战是GDF11蛋白会迅速降解,因此Elevian公司研究的另一个方向是GDF11的长效剂型。

其他追求“长生不老”的公司

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我们一般印象中血液的成分似乎比较简单,主要是红血球,但其实血浆中包含了超过10,000种蛋白质

因此专注于开发GDF11蛋白的Elevian公司只是众多长寿初创公司追求的途径之一。

2016年,一家名为Ambrosia的公司进行了第一例年轻血浆输血的人体试验,但患者需要交纳8,000美元。

科学,所有超过35岁并且可以支付这笔钱的人都可以获得年轻人捐赠的2升血浆(Ambrosia公司从血库购得)。

鉴于费用(美国临床试验一般免费)和缺乏安慰剂对照组,研究人员和生物伦理学家质疑该研究的严谨性。

但这些并没有阻止Ambrosia的创始人Jesse
Karmazin,他在去年五月的Recode技术会议上首次公布了临床试验结果。

“我们在输血后30天测量了113个生物标记物,我们看到了持久性的效果,”Karmazin表示,他拥有斯坦福大学的医学博士学位。

研究参与者感觉身体变得更好,头脑也更清醒,好像他们的记忆力也有所改善。

“我们看到的结果与老鼠的临床前试验一致。”

Karmazin表示,Ambrosia公司的下一步计划是开一系列诊所,针对美国部分地区人口老龄化的城市,例如纽约、旧金山、洛杉矶、拉斯维加斯等地。

但他们可能会发现招募客户很有挑战性。因为之前的临床试验Ambrosia最初打算招募600名患者,但最终只有81名患者报名参加,而且治疗成本也没有公布。

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与Ambrosia公司直接使用血液产品的“粗放型”,以及Elevian公司的大海捞针的“精细型”相比,Alkahest公司则处于两者之间。

它由同样来自斯坦福大学的神经科学家Tony
Wyss-Coray创立,目标是寻找一种优化的血浆混合物——正确混合的有益蛋白质(类似于鸡尾酒),剔除掉不良的蛋白质,用于治疗阿尔茨海默氏症。

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Tony Wyss-Coray

Wyge-Coray和上面提到的Amy Wager两人的实验室是邻居。

他的研究表明,年轻的血液可以改善老年啮齿动物的记忆和学习。在随后的实验中,他给中年小鼠注射了年轻的血浆也达到了类似的效果。

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Wyge-Coray的研究引起了一位香港土豪的注意。

该家族成员中有一名分子生物学家,他注意到他祖父的阿尔茨海默氏病的症状似乎在他每次接受输血(作为癌症治疗的一部分)后会暂时改善。

2014年,该家族为Wyss-Coray的公司提供了资金,并启动了Alkahest公司的第一个临床试验,以测试年轻血浆在18名患者中治疗阿尔茨海默氏症的安全性。

最近公布的结果表明,即使是每周输注的短期疗程也可以改善一些疾病的症状。

Alkahest公司正在开始招募患者进行更大规模的试验,并得到了血浆公司Grifols
3750万美元的投资支持。

后者是一家西班牙公司,专注于从血液中提取抗体、白蛋白、血友病因子VIII等,而剩余的血液部分一般会被丢弃。

在与Alkahest公司合作后,这部分“血液废物”被重新进行筛选,以获得使小鼠“焕发青春”的产品。

“最终我们想要找出关键成分是什么,它很有可能不是单一的成分,而是多种成分协同作用。”

如果这种血液治疗真的有效的话,未来还可能引发缺血危机以及严重的社会伦理危机。

“用年轻人的血液供应老年人?用穷人的血液供应富人?无论是哪一个,都不是什么好问题。”

因为现在已经有人将这种疗法称为“吸血鬼疗法”了。返回搜狐,查看更多

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